华东理工大学教授刘雪婷课题组与中山大学教授巫瑞波课题组合作，发现真菌萜合酶可通过功能可塑区的协调调控，精准识别不同链长的底物，深化了对萜合酶催化多样性的认识，并为酶的理性改造及新型萜类药物的生物合成提供了新策略。相关研究成果近日发表于《美国化学会－催化》。

萜类化合物是天然药物的重要来源，真菌双功能萜合酶兼具链延伸与环化催化能力，是构建结构多样萜类分子的高效“生物催化器”。然而，这类酶如何实现底物链长的精准识别，长期以来是国际研究的热点与难点。

刘雪婷课题组前期系统揭示了双功能萜合酶中D-helix以及G2-helix中重要氨基酸残基可精准调控酶催化功能的机制，获得多种全新萜类骨架，并提出“催化功能可塑区（CAPZ）”工程策略。

在此基础上，研究团队综合运用多种方法，发现双功能萜合酶中的α1-loop可作为“底物链长开关”，调控GFPP（C25）与GGPP（C20）两种底物的选择偏好。D-helix则发挥“补偿调节”作用，在α1-loop功能受扰时部分恢复酶对长链底物的识别能力。二者共同构建底物识别亚口袋，通过调控活性腔构象动态和底物预组织状态，实现链长特异性识别。

真菌双功能萜合酶α1-loop/D-helix协同调控底物选择性。研究团队供图

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acscatal.6c03869